Mirko Beljanski ; la théorie du gène destabilisé
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La théorie du gène déstabilisé sur l'origine des cancers


De nos jours, lorsqu’on parle du cancer, on pointe toujours du doigt l’accumulation progressive de mutations du génome des cellules. Ces mutations interviennent sur des gènes particuliers comme les oncogènes qui sont surexprimés ou ceux qui  contrôlent la réparation de l’ADN et l’apoptose des cellules anormales. Les cancers sont des maladies multifactorielles faisant intervenir différents acteurs de la biologie cellulaire agissant sur les rétrocontrôles, les inhibitions, le microenvironnement, produisant des cellules anormales ne répondant plus aux règles de l’homéostasie cellulaire. Les mécanismes fondamentaux de la cancérogénèse sont mieux connus de nos jours et font l’objet d’une étude synthétique régulièrement mise à jour dans la prestigieuse revue Cell par deux spécialistes mondiaux : Douglas Hanahan et Robert Weinberg. Une très bonne étude en langue française reprenant en grande partie leurs travaux est accessible à cet endroit. Nous conseillons le lecteur de ces lignes de prendre connaissance de ce document avant d’étudier la théorie du gène déstabilise de Mirko BELJANSKI. Il est également indispensable d’avoir quelques connaissances en biologie cellulaire surtout sur la réplication de l’ADN et la transcription du code génétique - voir à ces endroits : Réplication - Transcription


Mirko BELJANSKI, avait l’ambition de bouleverser les connaissances acquises en cancérologie alors qu’il n’avait reçu aucune formation universitaire dans cette discipline. Il prétendit que les mutations somatiques ne jouaient pas un rôle fondamental dans l’origine des cancers et que la recherche d’oncogènes serait vaine débouchant sur une quête sans fin de gènes de prédisposition dont on ne connaîtrait même pas la fonction. Cet argumentaire est toujours utilisé de nos jours par ses partisans dans des écrits ou sur des sites web.  

Mirko BELJANSKI aurait ainsi découvert que l’ADN d’une cellule cancéreuse n’est pas identique en tout point à l’ADN d’une cellule saine ce que d’autres chercheurs ont aussi constaté depuis bien longtemps. Son approche est toutefois bien différente. Il a toujours considéré que le mécanisme de la cancérisation est unique et universel caractérisé par des ruptures permanentes sur des zones plus ou moins importantes des liaisons hydrogène reliant les bases azotées complémentaires des brins d’ADN. Ces trous effaçant les barreaux biens connus reliant les brins de l’ADN, modifierait la conformité spatiale (appelé structure secondaire par Mirko Beljanski) et les propriétés biochimiques de l’ADN ayant pour conséquence d'activer notamment des oncogènes.


Les molécules d'ADN sont effectivement appariées via les liaisons hydrogènes (appelés ponts hydrogènes) entre leurs bases azotées pour former la double hélice d'ADN. C'est sous cette forme stable que l'ADN est présent dans les organismes vivants. Cette double hélice s’ouvre au moment de sa réplication, ou lors de la transcription du code génétique. Ces processus biologiques, contrôlés par des protéines, génèrent alors des portions d’ADN provisoires sous forme de simple brin. Lors de la transcription du code génétique, la dénaturation locale de l’ADN forme un trou dénommé « élongation » où vont venir se loger des ARN-polymérases. Ces enzymes vont synthétiser les ARN-messager. Ces ouvertures de la double hélice de l’ADN sont bien plus nombreuses quand une cellule se reproduit souvent, leur ADN étant fortement sollicité pour la synthèse des protéines et la réplication cellulaire. La cellule cancéreuse est en quelque sorte une machine qui s’est emballée se traduisant par une accélération de la synthèse des protéines jouant un rôle important dans la réplication cellulaire. Il est donc normal de constater une augmentation des ruptures de liaisons hydrogènes dans les cellules cancéreuses. Mais Mirko BELJANSKI est convaincu que dans les cellules cancéreuses, les ruptures des ponts hydrogènes sont aussi provoquées par des agents cancérigènes et ce processus devient définitif et cumulatif avec le temps, ce que d’autres chercheurs n’ont jamais constaté.


Comme l’ADN a la propriété d’absorber le rayonnement ultraviolet d’une longueur de 260 nm, il est possible de mettre en évidence l’ouverture des ponts hydrogènes à l’aide d’un spectrophotomètre qui va alors montrer une absorption accrue, l’hyperchromicité mesurée indiquant la dimension de l’écartement des brins. Mirko BELJANSKI aurait constaté que les cancérogènes testés avec son oncotest augmentent fortement l’absorption à 260 nm des ADN cancéreux. Et c’est avec cette simple observation qu’il a émis son hypothèse de la déstabilisation de l’ADN comme étant la cause fondamentale de la cancérisation. « Plus l’hyperchromicité est élevée, plus grande est l’absorption des U.V., plus grand est le nombre de liaisons hydrogène rompues, et moins la molécule est stable » (Cancer l’approche Beljanski – p 15).


Mirko BELJANSKI appelle ce mécanisme de changement de conformation de l’ADN : « la déstabilisation progressive et cumulative de l’ADN cellulaire » et la cellule qui en est victime : « cellule déstabilisée ». Il constate également qu’une cellule déstabilisée ne donne naissance qu’à des cellules déstabilisées et qu’elles se reproduisent plus vite en accord avec la caractéristique fondamentale bien connue des tumeurs cancéreuses. Il rejette tout autre explication possible, notamment le rôle primordial des mutations  de l’ADN alors que cette dernière repose déjà à son époque sur de nombreuses données expérimentales.


Sa solution pour traiter les cancers repose alors sur la mise au point de médicaments destinés à annuler ces points de rupture des ponts hydrogène. Selon, Mirko BELJANSKI, l’ADN déstabilisé est une cible de choix pour d’innombrables molécules qui auraient la faculté de s’y fixer en s’intercalant entre les brins ouverts, aussi bien des médicaments que des cancérogènes, des hormones ou peptides divers… le choix des substances pouvant s’intercaler dans les trous de déstabilisation est innombrable et permettrait d’expliquer l’attrait privilégié que les ADN tumoraux exerceraient sur les substances cancérigènes donnant l’impression qu’ils les reconnaissent comme semble l’indiquer son oncotest.


Contrairement à ce que prétendent de nombreux sites web, quand Mirko BELJANSKI fut mis à l’écart en raison de ses difficultés relationnelles avec le Directeur de l’Institut Pasteur, il n'avait à l'époque pas accès au matériel nécessaire permettant de connaître la conformation de l'ADN. Pourtant, il affirmera deux ans plus tard après la découverte de la transcriptase reverse, que la cancérisation d’une cellule résulte d’une modification de cette conformation spatiale.


Comment l’ouverture permanente de ces boucles peut-elle entraîner le réveil de gènes réprimés ou l'inverse ? Selon Mirko BELJANSKI, « des sites d'initiation normalement inutilisés sont devenus disponibles pour la réplication et la transcription des enzymes ». Plus précisément, les boucles ouvertes en permanence dans l’ADN déstabilisé, si elles contiennent des points d’initiation, permettraient d’activer des gènes qui auraient dû rester silencieux. L’écartement local des brins s’accompagnerait d’un resserrement de l’hélice de part et d’autre des sites où les liaisons hydrogène ont été rompues et altérerait le fonctionnement des gènes et des polymérases. l'ARN-polymérase pourrait alors transcrire en ARN messager des gènes dont l'expression échappait aux régulations normales.


A la lumière des connaissances actuelles sur la réplication et la transcription du génome, cette théorie ne tient pas la route. Il est maintenant connu que la répression des gènes (qui existe réellement) ou leur activation sont contrôlées notamment par des méthylations de la chromatine, protéine de soutien des chromosomes. Par ailleurs, l’ADN est lui aussi méthylé au niveau de  ses cytosines (l’une des bases qui le constituent). Les caractéristiques phénotypiques induites par les méthylations se conservent au cours de la réplication de l’ADN. Pour activer un site réprimé, il faudrait que le trou de déstabilisation puisse faire sauter les groupements méthyles liés à la chromatine (dénommée euchromatine) et à l’ADN. Il a même été démontré que de petites molécules d’ARN non codant interviennent également dans ce processus que Mirkos BELJANSKI ne semble pas avoir mis en évidence malgré ses compétences reconnues dans ce domaine de recherche.


Les ponts hydrogène entre bases puriques et pyrimidiques sont appelés liaisons non covalentes par les chimistes et ils sont déjà connues dans les années 70. Les liaisons non covalentes n’impliquent pas de partage d’orbitales électroniques ; leur énergie d’activation est très faible. Elles se produisent donc spontanément et très rapidement à faible température et en l’absence d’enzyme. Leurs recombinaisons réclament aussi peu d'énergie. Cette rupture des ponts hydrogène entre bases azotées est observée en laboratoire à des températures de 50°. Ces modifications de propriétés sont effectivement visibles par lecture de l’absorption optique. Sont d’abord séparés les appariements les plus fragiles qui ne possèdent que deux liaisons hydrogènes ; les liaisons Adénine-Thymine. Les appariements Guanine-Cytosine qui possèdent trois liaisons hydrogène nécessitent, une température encore plus élevée pour casser ces liaisons. Ces ruptures peuvent également être induites par des expériences de labo utilisant par exemple des solvants. Mais elles n’ont jamais été observées de manière permanente à l’état naturel par d’autres chercheurs qui ont pourtant mis en évidence d’autres variations de la structure des ADN comme les ADN fusiformes ou en épingle à cheveux… Ces structures sont rares, et leurs fonctions biologiques (si elles en ont) mal connues.


Enfin, la déstabilisation de l’ADN décrite par Mirko BELJANSKI a peu de chance d’être conservée quand l’ADN est répliqué. Les cellules cancéreuses, comme les cellules saines, utilisent les mêmes processus de réplication dirigés par un complexe de protéines : le réplisome. La réplication commence toujours durant la phase S de l’interphase, par l’action de l’ADN-topoisomérase puis d’hélicases qui ont pour fonction de briser les ponts hydrogènes produisant la séparation des deux brins d’ADN et former un œil de réplication. D’autres protéines vont ensuite se lier aux deux ADN simples brins pour éviter de reformer la double hélice (RPA pour les eucaryotes). Il est facile de comprendre que cette séparation des brins d’ADN au cours de la réplication fait disparaître par la même occasion les ruptures accidentelles décrites par Mirko BELJANSKI en supposant toutefois qu’elles ne bloquent pas le cycle cellulaire entrainant la mort de la cellule.


C’est après la première phase de la réplication où les brins de l’ADN sont séparés, qu’interviennent les ADN-polymérase ainsi que d’autres enzymes et des ARN pour reconstruire deux ADN complets par l’ajout de désoxyribonucléotides. Ainsi, les trous de déstabilisation de l’ADN n’étant pas reproductibles, il est évident qu’une cellule ne pourrait transmettre à sa descendance ses propriétés malignes, sauf si celle-ci aurait trouvé un moyen extraordinaire pour reconstruire à l’identique et au même endroit les trous de déstabilisation après chaque mitose. Comme par exemple une mémoire biologique sur un support qu’il faudrait aussi définir, et un processus enzymatique capable de traduire l’information sauvegardée... On pourrait aussi évoquer que le processus renaît de ses cendres suite à l’action de facteurs déstabilisants toujours présents, mais jamais validée à ce jour (cancérigènes, hormones, protéines surexprimées). Pourquoi-pas ! Sauf que maintenant on rentre dans le domaine de la science-fiction. Mais peut-être qu’avec la théorie du gène déstabilisé, nous y sommes depuis longtemps.


Des succès cliniques qui contredisent les allégations erronées de Mirko Beljanski


Mirko BELJANSKI prétendit également que les cancérologues sont incapables de mettre en évidence des différences significatives et constantes du génome des cellules saines et cancéreuses qui permettrait de créer des médicaments toxiques ne visant que les cellules cancéreuses. Ces affirmations sont maintenant démenties par les thérapies ciblées qui visent ces mutations. Par exemple la transcription de la protéine HER2 est amplifiée dans certains cancers du sein chez 20 à 30 % des patientes. Cette amplification de transcription est due à des mutations du gène HER2. Le trastuzumab (Herceptin) est l’un des premiers traitements par anticorps monoclonaux utilisés en routine en cancérologie visant spécifiquement la protéine HER2. Son introduction dans l’arsenal thérapeutique fut une révolution bouleversant le pronostic de cette forme de cancer du sein.


Autre exemple de succès thérapeutique, L’imatinib. Cette molécule a été fabriquée « sur mesure » pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique caractérisée par une anomalie génétique connue sous le nom de « Chromosome de Philadelphie ». Une étude suédoise vient de chiffrer son efficacité : Plus de 80 % des patients atteints par cette leucémie sont en vie 5 ans après le début des traitements contre 21 % à peine dans les années 70. C'est aussi le cas des leucémies promyélocytaires avec l'introduction de l'acide rétinoïque à la chimiothérapie faisant passer le taux de guérison de 90 % contre 35 % il y a une vingtaine d'années. Citons encore le vismodegib qui a augmenté de plus de 40 % la survie des patients atteints de carcinome basocelullaire métastasé.


Encore un autre exemple significatif de l’intérêt des chimiothérapies ciblées quand elles sont associées à l’immunothérapie sur le mélanome métastatique dont la prise en charge a toujours été très déliquate avec de nombreux échecs. Des essais cliniques tous récents entrepris à l’Institut Gustave Roussy de Villejuif ont eu pour objectif de comparer l’efficacité de la chimiothérapie de référence (la dacarbazine) à celle d’un traitement d’immunothérapie basé sur l’administration du nivolumab, un anticorps dirigé contre la protéine PD1. Le taux de survie globale, estimé à 42 % avec la chimiothérapie, est passé à 73 % grâce au nivolumab, le taux de réponse au traitement passant, lui, de 13,9 à 40 %. D’autre part, près de 40 % des patients atteints de mélanomes ont une mutation du gène braf qui induit l’activation anormale et permanente de la protéine BRAF. Des inhibiteurs ont donc été développés pour contrer l’action de cette protéine et ainsi entraver la croissance des cellules cancéreuses. Un essai de phase III effectué dans le même institut parisien ont été entrepris afin de comparer deux approches thérapeutiques. La première est basée sur l’action du vemurafenib, un inhibiteur de BRAF ; la seconde est une « bi-thérapie » associant le trametinib, un inhibiteur de la protéine MEK, au dabrafenib, un second inhibiteur de BRAF. Chez les 704 patients inclus dans cet essai, le risque de décès a été réduit de 31 % grâce à la combinaison d’inhibiteurs. Les résultats positifs de ces deux essais sont tellement positifs que l’expérimentation a été interrompue avant la fin prévue afin d’accélérer le processus réglementaire de validation pour que les malades puissent en bénéficier le plus rapidement possible. A ce jour, toutes les possibilités des thérapies ciblées sont encore loin d’être exploitées.



Les allégations du Pr Jean ROUSSEAUX en contradiction avec les observations cliniques.


De par le monde, pratiquement aucun scientifique n'a repris les conceptions de Mirko BELJANSKI sur le gène déstabilisé à l'exception du Pr Jean ROUSSAUX dans un écrit de 2007 (1) publié sur le site du groupe Mercurius spécialisé dans la promotion de l’homéopathie (un professeur honoraire de biologie qui se fait aussi l’avocat de la « grande thérapie alternative » regroupant les ondes de Priore, le H11, les injections de solutés de Vernes, les physiatrons de Solomidès – tout un mode qui se ressemble et se rassemble). Si Jean ROUSSAUX reconnaît que de nombreuses modifications génétiques ont été mises à jour dans le processus de cancérisation, il affirme en 2007 que ces modifications ne sont "ni spécifiques d’un type de tumeur, ni responsables à elles seules de la tumorisation." ce qui est totalement faux comme cela a été démontré dans les paragraphes précédents. Et pour les mêmes raisons, le Pr Jean ROUSSEAUX commet les mêmes erreurs que Mirko BELJANSKI en affirmant "On conçoit donc que l’approfondissement des connaissances sur les mécanismes génétiques de la cancérisation, bien qu’indispensable, ne puisse pas déboucher à court terme sur des réponses thérapeutiques et que le cancérologue doive encore se battre avec  des inhibiteurs dont la sélectivité est très insuffisante". Pas de chance ! Le Pr Jean ROUSSAUX a manqué la marche des thérapies ciblées avec les anticorps monoclonaux qui ont connu un fort développement après 2007 avec des succès thérapeutiques incontestables.


Le Pr Jean ROUSSAUX, considère que les conceptions de M. BELJANSKI sur l'origine des cancers ne sont pas obsolètes et que la déstabilisation du génome, si elle n'est pas la cause première de la cancérogenèse, serait "la résultante obligée de plusieurs effets inducteurs  et  promoteurs  additifs, voire synergistes... sorte de dénominateur commun à tous les types tumoraux, que les recherches récentes sur les causes de la cancérisation  n’invalident pas." Sauf que de par le monde, pratiquement aucun chercheur n'a jusqu'à ce jour confirmé que cette déstabilisation permanente et cumulative du génome existe bien et qu’elle serait le processus fondamental de la cancérisation. 


(1) Que faut-il penser en 2007 des conceptions de Beljanski sur le cancer - Jean Rousseau - Professeur honoraire (Université Pierre et Marie Curie)


Note complémentaire :


A notre connaissance, le seul document récent faisant référence à une expérience in vitro visant à mettre en évidence l’ADN déstabilisé est celui produit par un certain Hervé A. Calvez de Molecular International Research Ltd, présenté en 1998 au sympodium international sur l’impact des biotechnologies sur la prédiction la prévention et le traitement des cancers. Un personnage inconnu qui ne s’est jamais plus manifesté par des publications scientifiques. La Sté Molecular International Research Ltd détient les brevets de Mirko BELJANSKI et elle est gérée par sa fille, Sylvie BELJANSKI. Il y a donc conflit d’intérêt pour l’auteur de cet article qui d’ailleurs n’est pas connu dans pubmed et sa communication n’a donc pas été vérifiée par des pairs appartenant à un comité de lecture. Le doute est donc permis quant à la qualité de cet article et sur les résultats annoncés. Est-on encore une fois en présence d’une manœuvre pour tenter d’accréditer une théorie contestée par la grande majorité de la communauté scientifique ?

Ce document est disponible à cet endroit












 

Représentation schématique de l’ouverture et de la fermeture des chaînes d’ADN en présence d’un cancérogène selon Mirko Beljanski. On distingue au centre de l’ADN C, la formation d’un trou de « dèstabilisation » caractérisant la rupture des brins d’ADN.

Réplication de l’ADN avec formation d’un œil de réplication - auteur du document : Ladyofi-Hats - licence créative commons

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