André Gernez ; découvertes fondamentales ou allégations erronées ?
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Découvertes fondamentales ou allégations erronées ?



A la fin des années 1960, les moyens techniques n’existaient pas pour faire la différence entre les cellules souches adultes très difficiles à mettre en évidence et les cellules progénitrices alors que leurs caractéristiques sont différentes. Pour établir sa théorie supplétive, le Dr A. Gernez  a pris pour modèle les caractéristiques des cellules progénitrices avec leur mitose asymétrique et leur potentiel de divisions limité considérant celles-ci comme étant l’origine primordiale des cellules fonctionnelles. Il ne soupçonne pas que ces cellules progénitrices sont issues d’autres cellules encore moins différenciées n’ayant pas les mêmes caractéristiques. C’est à partir de cette confusion qu’il imagine la nécessité d’introduire un nouveau postulat fondamental expliquant l’origine des maladies dégénératives susceptible de révolutionner la biologie que certains scientifiques de l’époque non spécialisés en cancérologie vont trouver pertinent. En cohérence avec ce postulat fondamental, il tente également de réviser dans son premier mémoire, d’autres postulats sous-jacents afin de les coordonner avec l’ensemble des phénomènes d’observation qui n’avaient pas reçu d’explication satisfaisante (limitation de la variation de la taille d’un individu, variance de la longévité maximale des mammifères, surmortalité masculine, limitation de l’hypertrophie compensatrice et des phénomènes de régénération, extinction des espèces géantes…).


En 1960-70, on ne savait pas que durant toute la durée de vie d’un organisme, les cellules souches adultes sont capables de donner naissance à d’autres cellules souches adultes tant qu’elles restent cantonnées sur leur site impliquant que les cellules filles conservent toutes les caractéristiques de la cellule souche (1). Ces cellules souches adultes existent dans tous les tissus d’un organisme adulte et possèdent la caractéristique de multipotence (pouvoir de différenciation des progéniteurs vers plusieurs lignées cellulaires du tissu considéré). Le produit de leurs divisions est symétrique et elles ont une durée de vie très longue, car elles se reproduisent peu avec un cycle mitotique souvent très lent.


Dans certaines circonstances et lorsque le besoin s’en fait sentir à partir de stimulus des cellules voisines, les descendances des cellules souches adultes peuvent prendre plusieurs orientations et produire différents types de cellules avec une réplication asymétrique et une accélération de la différenciation. Une cellule souche adulte produit alors une autre cellule souche adulte et une cellule plus différenciée appelée cellule progénitrice (quelques fois dénommés progéniteurs ou précurseurs). Ces cellules progénitrices, intermédiaires entre cellules souches adultes capables de se diviser et cellules spécialisées et fonctionnelles qui ne se divisent pas, correspondent à des étapes de mûrissement de la différenciation. Des chercheurs ont mis en évidence qu’il existe dans ces cellules intermédiaires un potentiel de division limité contrôlé par la longueur des télomères qui se réduisent à chaque division suite à l’inhibition du gène TERT. Ces premières cellules progénitrices sont le point de départ de lignages évoluant en fonction des besoins en franchissant plusieurs étapes jusqu’à produire en fin de parcours les cellules spécialisées chargées d’assurer les fonctions biologiques.


L’altération progressive des cellules souches adultes qui finiraient par perdre leur capacité à assurer leur descendance est souvent avancée dans l’origine du vieillissement. Selon certains auteurs, le nombre de mitoses serait limité par un mécanisme de sénescence réplicative, mais des preuves existent montrant que ce mécanisme est en partie contrôlé par des facteurs externes, notamment des cytosines et des gènes (Bmi1, rae, stat3 stat5….) (2). L'affirmation selon laquelle le potentiel de divisions cellulaires des cellules souches est limité à 70 est trompeuse pour plusieurs raisons :


   - Il n’y a pratiquement aucune donnée fiable sur l’évolution des cellules souches adultes relevées chez les mammifères tout au long de leur vie. La plupart des études menées pour connaître leurs caractéristiques ont été réalisées in vitro, et sont souvent des études à court terme. Donc, ce nombre n’est pas réaliste parce qu’il ne repose sur aucune donnée réelle. Ces études étant réalisées sur des cultures cellulaires, leurs conclusions ne peuvent être extrapolées à l'organisme où les cellules souches adultes sont sous l’influence de multiples facteurs qui ne sont pas tous connus orientant leur destin  avec modifications de leurs caractéristiques.


- Si les études actuelles semblent montrer que le potentiel de division des cellules souches pourrait être épuisé après avoir été plusieurs fois sollicité, ces conclusions sont très préliminaires et pourraient se révéler fausses parce que le problème avec ces études, c’est la  limitation des technologies actuelles pour isoler les cellules souches adultes. Les chercheurs sont souvent en présence d’une population cellulaire hétérogène et ils n’ont aucune certitude quand ils pensent avoir découvert des cellules souches adultes qui peuvent être aussi des cellules progénitrices filles ayant un potentiel de réplication limitée. L’étude des cellules souches est un domaine en pleine expansion comportant encore de nombreuses inconnues et on découvre encore des précurseurs dans certaines lignées cellulaires. Les mécanismes de leur vieillissement ne sont pas tous connus et font encore l’objet de recherche. À ce jour, personne ne peut certifier que l’épuisement du stock de cellules souches adultes est à l’origine de tous les cancers étant donné que dans certaines lignées cellulaires et dans certaines circonstances, il a été démontré que la télomérase (a) est utilisée pour réduire l’épuisement du  potentiel mitotique, y compris chez des cellules progénitrices (b).


 - En outre, cet épuisement de la réserve quiescente des cellules souches adultes peut apparaître sans s’accompagner d’une cancérisation comme les aplasies médullaires du vieillard, ou ne pas exister comme dans les cancers de l’enfant ou des adultes jeunes.


Évoquer un épuisement de la réserve quiescente des cellules souches adultes comme étant la cause fondamentale de la cancérogenèse est donc bien réducteur même si ce facteur n'est pas à négliger intervenant avec d’autres causes dans l’apparition des cellules anormales.


Bien entendu les allégations erronées du Dr A Gernez sur les propriétés des cellules souches adultes, conduisent à rejeter ses conclusions sur les autres maladies dégénératives pour lesquelles il pensait qu’elles reposaient sur la même origine.


La théorie d’A. Gernez basée sur une compétition de type darwinien invoquée pour expliquer l’origine de la carcinogenèse, ne tient pas la route pour les raisons suivantes :


- Beaucoup de lignées cancéreuses sont indifférenciées avec perte des caractères morphologiques et fonctionnels du tissu dans lequel elles sont apparues, et cette caractéristique était déjà connue dans les années 1960. L’anaplasie, qui est le degré ultime de la dédifférenciation, peut exister au moment où la première cellule cancéreuse apparaît surtout quand elle est issue d’une cellule souche adulte (toujours démunie de propriétés biologiques fonctionnelles), ou se manifester plus tard suite à l’évolution de la tumeur. Près de 50 % des cancers sont des tumeurs anaplasiques au moment de l’émergence clinique. Il est alors difficile de comprendre pour quelle raison une cellule cancéreuse indifférenciée serait amenée à suppléer une fonction biologique déficiente alors qu’elle n’en a pas les moyens. En outre, un cancer constitué de cellules indifférenciées est réputé plus agressif. Cette caractéristique sur l’état d’indifférenciation de la cellule cancéreuse est fondamentale dans le pronostic, car elle entre dans la détermination du grade des tumeurs

     

     Quant aux cellules cancéreuses différenciées dans lesquelles on reconnaît une similitude de morphologie avec les cellules du tissu originel, la plupart sont modérément ou peu différenciées.  Cette différenciation se caractérise par l’acquisition de caractères distinctifs et morphologiques propres aux tumeurs (pertes ou anormalité des structures) mis en évidence en microscopie standard avec quelques fois la présence de marqueurs, de métabolites, de sécrétions en rapport avec le tissu d’origine ou non.


    Les cellules cancéreuses auraient donc bien du mal à suppléer une fonction biologique défaillante même si dans certains cas, certaines cellules cancéreuses réagissent de la même façon dans le tissu où elles se sont développées comme dans les cancers hormonodépendants.


- De nos jours les connaissances des interactions cellulaires permettent de mieux comprendre comment s’exerce le contrôle de la multiplication cellulaire pour maintenir les structures des organes et compenser les pertes de cellules fonctionnelles liées à l’usure, les infections, les agents toxiques… Des mécanismes régulateurs de la prolifération cellulaire s'exercent par des signaux biologiques (hormones, cytokines, chimiokines, neuromédiateurs, molécules d’adhérence…) eux-mêmes sous la dépendance de facteurs épigénétiques. Ces mécanismes biologiques étaient inconnus dans les années 1960-1970. L’expérimentation restait centrée sur la cellule, et on ne savait pas comment l’intégrer dans l’organisme structuré en systèmes fonctionnels en interaction permanente. On ignorait comment une cellule anormale arrive à s’affranchir des mécanismes biologiques qui maintiennent l’intégrité structurale et fonctionnelle des tissus. La théorie darwinienne d’A. Gernez tente d’apporter une réponse à cette ignorance, mais de manière simpliste et irréaliste.


- Les conditions de survie dans un organisme pluricellulaire sont très différentes par rapport à celles qui existent dans la nature. Dans un organisme pluricellulaire, un mutant n’est pas confronté à des prédateurs et il se trouve dans les meilleures conditions possible pour prospérer, avec à sa disposition le gîte et le couvert. Tout mutant  bénéficie des émonctoires de l’hôte pour éliminer ses déchets. Dans la nature, personne n’apporte aux mutants la nourriture et un espace protégé pour que ceux-ci puissent prospérer. Dans un organisme pluricellulaire, c’est l’inverse ; une cellule maligne passe du statut de coopérant soumis à des règles sociétales très strictes à celui de parasite indiscipliné évoluant et prospérant pour son propre compte à partir de la niche biologique où il est apparu.


- Cette théorie basée sur la compétition darwinienne, ne peut expliquer la fixation des métastases. A. Gernez prétend qu’une métastase n’est plus soumise aux cycles et rythmes métaboliques de la tumeur primitive et qu’elle « se comporte comme une simple culture de tissu dans des conditions thermiques et nutritives les meilleures… Amputée de la colonie mère, la métastase perd toute suggestion, évolue par elle-même, modifie ses caractères… » (3). Or, dans le premier mémoire du Dr A. Gernez, il est précisé qu’un mutant néoplasique est fragile et ne trouve ses conditions de sa survie que lorsque celle-ci est biologiquement justifiée impliquant que la population cellulaire soit défaillante. Dans les écrits d’A. Gernez, il n’y a aucune explication sur les mécanismes biologiques qui permettrait à des cellules anormales et fragiles, de s’affranchir des conditions biologiques qui les ont fait naître (compétition avec les cellules saines défaillante) pour créer des métastases dans d’autres organes. Pour évacuer cette contradiction, le Dr A. Gernez est donc obligé d’abandonner l’idée que le cancer est un mécanisme supplétif quand il s’implante à distance du foyer d’origine, pour revenir à une explication plus réaliste conforme aux observations de son époque.


- Affirmer que les cellules cancéreuses sont plus fragiles quand elles sont peu nombreuses est une absurdité. C’est même le contraire par l’acquisition de propriétés leur conférant rapidement une domination agressive vis-à-vis des cellules saines comme la disparition de l’inhibition de contact, la production de leurs propres facteurs de croissances, la sécrétion de protéinase leur permettant de dissocier les tissus voisins, leur indice mitotique élevé, le détournement de mécanismes biologiques à leur profit... . Un cancer peut aussi métastaser très vite avant que la tumeur principale ne soit détectable et n’atteigne cette fameuse limite d’irréversibilité décrite par A. Gernez.


Enfin, il n’est pas nécessaire de faire appel à un mécanisme de suppléance des fonctions biologiques pour construire une théorie générale de la carcinogenèse en cohérence avec l’ensemble des observations biologiques et pathologiques. Les mécanismes fondamentaux de la carcinogenèse font l’objet d’une étude synthétique régulièrement mise à jour dans la prestigieuse revue Cell par deux spécialistes mondiaux : Douglas Hanahan et Robert Weinberg. Un très bon article en langue française reprenant en grande partie cette étude est accessible à cet endroit :


a) télomérase : enzyme qui, lors de la réplication de l’ADN chez les eucaryotes, permet de conserver la longueur d’une structure à la fin d’un chromosome, le télomère, en ajoutant à chaque division une séquence répétée et spécifique permettant de conserver un potentiel mitotique.


b) Si on prend à titre d’exemple le cas des tissus hématopoïétiques, selon William VAINCHENKER, les capacités de mitose de chaque cellule souche excéderaient les besoins de l’organisme entier expliquant qu’une seule cellule souche serait capable de reconstituer l’ensemble du système hématopoïétique. L’activité de la télomérase dans les cellules hématopoïétiques s’exprime de façon transitoire selon l’état du cycle cellulaire. Si celle-ci est faible dans certaines lignées quand elles sont en quiescence, « elle augmente quand les cellules souches hématopoïétiques prolifèrent et s’engagent dans un lignage puis est réprimée à l’arrêt de la prolifération au moment de la différenciation finale à l’exception de certaines populations lymphatiques. Néanmoins, un raccourcissement des télomères des cellules hématopoïétiques est observé au cours de l’ontogenèse… Ces résultats suggèrent d’une part que l’activité télomérase est partiellement inefficace et, d’autre part, que les télomères (taille et/ou structure) jouent un rôle important dans les capacités d’auto renouvellement des cellules souches. » (4).


Sources :

1) Fernando ULLOA-MONTOYA et al. Culture systems for pluripotent stem cells- 2005

2) http://www3.univ-lille2.fr/immunologie/congres/VAINCHENKER.html - 24 février 2000

3) Néo-postulats biologiques et pathogéniques p 119

4) thérapie cellulaire p. 18 – William Vainchenker et Josy Reiffers 17-2-2005



Représentation de la progression sur une année d’un clone néoplasique à partir d’une cellule initiatrice en comparaison avec la réplication d’une cellule saine (cellule génératrice). Ce croquis figurant dans « Le cancer  – Docteur André Gernez – texte de Georges Beau » p 22, est une représentation fallacieuse des propriétés des cellules souches adultes qui peuvent aussi se diriger vers une réplication symétrique en fonction des stimulations qu’elle reçoit de leur environnement. Dans le cas de réplication asymétrique, une cellule souche adulte ne produit pas de cellule fonctionnelle mais une première cellule progenitrice, point de départ de plusieurs lignages possibles et de l’accélération de la différentiation. Cette erreur grotesque est reproduite dans la brochure des Drs Drs Jean-Claude Meuriot et Jacques Lacaze « Pour une politique publique de prévention active des cancers - les propositions du Docteur André Gernez » éditée en 2012.


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